.04.06和杨小波老师约小讲课，他说那就给大家讲抗精神病药药理吧，所以就安排啦。今天下午如期而至，杨老师用了差不多两个小时给大家讲解，还是一惯的那么诙谐幽默，内容深入浅出，让大家对抗精神病药药理有了更深刻的认识，受益匪浅。好多事情其实都是无心插柳柳成荫，充满了偶然性，抗精神病药的发现也是。记得那是70年前的事情了，国外精神病人在染房使用*色染料时发现有的病人病情居然好转了，最后氯丙嗪就问世了，从此就拉开了抗精神病药物的序幕：一代抗精神病药物、二代抗精神病药物，以后可能还会有Plus……补充：一、精神疾病治疗的发展经历了三个阶段1、20世纪30年代的“躯体治疗”一胰岛素、电休克等。2、20世纪50年代氯丙嗪的问世产生了一门新兴学科－精神药理学。3、80年代新一代非典型抗精神药物的开发和推广，精神疾病的治疗迈上了新的台阶。二、还有之前一直没有弄懂的抗精神病药物的效价问题今天终于明白啦：其中第一代抗精神病药物（典型），主要作用在中枢DAD2受体。大体上归为两类：1.高剂量、低效价特点：镇静作用强，对心、肝、肾等脏器的*性作用较大，锥体外系反应相对小，效价低，有效剂量高，一般多在mg以上，以氯丙嗪、甲硫哒嗪、泰尔登为代表。2.低剂量、高效价特点：镇静作用小，对心、肝、肾等脏器的*性作用较小，锥体外系反应相对强，效价高，有效剂量小，一般多在几毫克到几十毫克，以奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇为代表。注意：效价不能与效能混为一谈，效价高，总效能不一定更好；效价低，效能不一定差。各种抗精神病药不论结构如何，其药理作用和临床应用方面都大同小异、他们之间主要是剂量大小、作用强弱和副反应大小之分。由于抗精神病药对中枢神经递质的特异性作用有差异，适应症状（靶症状）不同，所以应对具体病情合理选用药物。接下来将小讲课内容归纳总结如下：（如有不足的地方欢迎批评指正）经典抗精神病药作用机制1.多巴胺-2受体阻断备注：如氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪、舒必利等。以下3个受体是我们不希望看到的，与副作用有关：2.M型胆碱能受体阻断3.组胺-1受体阻断4.α1肾上腺能受体阻断一、脑内主要多巴胺能神经通路1.中脑边缘系统通路阻断控制阳性症状（只有此与治疗作用有关，是我们希望看到的，其余的通路全与治疗作用无关，属于副反应通路）。减弱奖赏系统：情感平淡，继发性阴性症状，有的病人会吸烟饮酒易物质依赖。2.中脑皮质通路阻断加重阴性症状认知症状：认知损害、计算力、理解力下降。3.黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路是椎体外系的一部分，药占用了DA受体，DA系统受抑，Ach系统相对亢进，大脑多巴胺和乙酰胆碱的平衡被打破，出现锥体外系EPS。锥体外系症状：是抗精神病药物治疗最常见的神经系统不良反应，包括4种表现：①急性肌张力障碍：呈现不由自主的、奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲、吐舌、张口困难、角弓反张和脊柱侧弯等。处理：使用抗胆碱能药物；②静坐不能：表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。处理：普萘洛尔10mgtid、也可试用安坦和东莨菪碱，若不能改善，考虑减量或换药，否则可能发生严重后果，如自杀。③类帕金森症：最为常见。表现为：运动不能、肌张力高、震颤和自主神经功能紊乱。处理：苯海索、东莨菪碱；④迟发性运动障碍：以不自主的、有节律的刻板式运动为特征。抗胆碱能药物会促进和加重迟发性运动障碍，应避免使用。由于抗胆碱能药物本身副作用较大，一般不应该作为预防性给药来预防锥体外系副作用。（可能与DA受体的量上调、超敏有关，几乎不能治疗；每年5%的病人出现，缓解率不到10%；处理：尚无特效药，一旦出现应换药，可换用氯氮平，试用氯硝西泮、维生素E、异丙嗪。）4.结节漏斗通路阻断高泌乳素血症（性功能障碍、生育功能障碍、骨质疏松、体重增加），处理：一般不需要特殊处理，必要时给予中药或激素治疗，若长期闭经，考虑换药）。5.丘脑多巴胺通路？睡眠与唤醒有关二、M型胆碱能受体阻断类似阿托品化后的表现，口干，脸红，瞳孔大等。主要为口干、便秘、尿储留、窦性心动过速、视物模糊、认知功能减退（一般无须处理，若病人无法耐受须停用，换用其他抗胆碱能作用小的药物）；一般抗胆碱能作用强的药物，致EPS作用弱。三、H1受体阻断体重增加、嗜睡，晕动病与此受体有关（一般不需要特殊处理）；H2受体阻断剂剂质子泵抑制剂如**拉唑。四、α1肾上腺能受体阻断眩晕嗜睡体位性低血压（嘱病人不要突然改变体位）、反射性心动过速、鼻塞、射精延迟总结经典抗精神病药在整体疗效上没有不同；不良反应谱上存在差异；症状得到有效控制后停药，平均每月有10%的患者复发，半年一半以上；“旋转门”样生活状态（副反应大，病人依从性差，停药，病情反反复复）。何以称“非经典抗精神病药”主要有以下几类：一、5-HT2A及D2受体拮抗剂5-HT1A受体促多巴胺释放——激动，多巴胺释放；5-HT2A受体抑制多巴胺释放——拮抗，多巴胺释放（其释放弥补了副反应通路里的多巴胺，所以改善了阴性症状）；减少EPS发生、改善阴性症状。5-HT1A受体抑制谷氨酸释放——激动，谷氨酸减少；5-HT2A受体促谷氨酸释放——拮抗，谷氨酸减少；（谷氨酸是大脑的总开关，新药研发的新靶点），减轻幻觉发生、改善阳性症状。5-HT2A受体激动直接导致PRL释放增加——拮抗，有效减少PRL分泌。归纳如下：理想的抗精神病药：一种5-HT2A受体拮抗剂与经典抗精神病药结合起来，名为“多巴胺受体调节剂”最理想的药物：同一种化合物同时拮抗两种受体，5-HT2A/D2拮抗剂（氯氮是王牌，杀手锏的原因就在这！）二、D2受体快速解离不必使受体24小时被占据，“按门铃模式”，长期占据只能带来不必要的副作用。（喹硫平，来去匆匆，与受体结合时间有点太短，所以疗效偏弱）三、D2受体部分激动剂部分激动剂：（相当于阻断了一半受体，氨磺必利的激活作用较阿立哌唑弱一些）与受体结合后导致受体后信号传导介于“完全兴奋”和“完全抑制”之间。平衡不易掌控，从抗精神病药到“拟精神病药”！（普拉克索原来是按抗精神病药研发的，但激活作用太强，易诱发精神症状，最后用来治疗帕金森病和不宁腿综合征）四、5-HT1A受体部分激动剂5-HT1A受体部分激动剂≈5-HT2A受体拮抗。（齐拉西酮）“代谢高速公路”抗精神病药的代谢、心脏风险；节点：肥胖、甘油三酯升高、胰岛素抵抗；监测：BMI、空腹甘油三酯、空腹血糖、血压；
药物的作用一般从药理角度应该是这样，属于理想状态，临床上不一定如此（理想很丰满，现实很骨感）。
常用抗精神病药特点氯氮平双拮抗；没有EPS和TD、不升PRL；治疗金标准；降低精神分裂症自杀风险（分裂症病人的自杀较残暴和血腥；抑郁的自杀多较体面；癔症的自杀以威胁性自杀为主，若自杀成功多与失手有关）；粒细胞减少（2%的发生率，前2周影响明显，应定期复查，监测1个月仍正常，不用太担心）癫痫（降低其阈值，大剂量使用时避免做电休克）、心肌炎（心脏扩大，很麻烦，一般回不去，要命）代谢、酮症和高渗昏迷（血糖异常升高）；二线用药（大招放到最后）。奥氮平双拮抗；没有EPS和TD、不升PRL；双相躁狂、难治性抑郁、难治性焦虑有效（可能与H1镇静作用强，5-HT2c与抑郁有关）；（可作为难治性抑郁的增效剂的药物还有：心境稳定剂、丁螺环酮、甲状腺素（起效后维持有效剂量至少2个月，之后缓慢渐停））；代谢（看的见的体重增加，夸张点：有的病人体重增加1斤/天，连长3个月到了平台就不长了，要减肥只能停药）、酮症高渗昏迷。利培酮（氟哌啶醇的变种，3mg以下不加苯海索，以上可加苯海索）低剂量非典型，高剂量变典型“典型”；“超适应症”：低剂量用于BPSD即痴呆伴发精神障碍（增加死亡率，可能与过度镇静，易摔倒，认知功能减退有关）；唯一的儿科用药（孤独、双相、SC）；（尚没有心境稳定剂批准用于儿童）二代长效针剂（疗效待评估，因人而异）；PRL（较严重，见过的病人最高达，查房时男病人在挤奶）、体重。帕利哌酮缓释剂（平稳，无吸收峰，副反应小），EPS弱；一般9mg以上加苯海索。利培酮的代谢产物，代谢时不需要P酶，尤其适用于肝功差的病人、药物相互作用少；PRL、代谢。喹硫平绝无EPS和PRL担忧；双相躁狂与抑郁均有效；唯一一个被批准于双相抑郁按门铃效应（按一下：即与受体结合一下，转身就走，挥一挥衣袖，不带走一片云彩，故疗效弱）；体重。（喹硫平、氯氮平各25mg用于治疗难治性失眠）齐拉西酮EPS与PRL发生率低；快速加量（第1天半量，第3天加至足量），与餐同服；减肥；QTC延长问题（年轻女性多见，正常情况下一般女：、男）；对抑郁有效（适用于抑郁症的肥胖患者，氟西汀抑制食欲一般只在前3周有效，可加用齐拉西酮做增效剂，20mg即可）；。阿立哌唑（疗效总体稍弱）D2部分激动剂；EPS（小剂量时明显，大剂量反而不明显，可能是只有在大剂量时才激动DA受体）；不增加体重；小剂量可用来改善高泌乳素血症。查房趣事：查房时一个13岁的小姑娘说不喜欢上次管她的那位医生，我们好奇的问为什么？她说：上次住院时问那个医生为什么你的头发那么少呢？那个医生说：还不是被你们这帮熊孩子折腾的～最后本次小讲课内容PPT链接：