TUhjnbcbe - 2021/2/17 13:59:00
Ⅱ型糖尿病动物模型在Ⅱ型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）发病机制中，胰岛素抵抗（Insulinresistance，IR）被认为是T2DM发病的重要的机制之一。IR是指血液中胰岛素的生物效应降低，即机体对胰岛素的生物调节作用的反应性减低的一种状态，胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症，具体表现为外周组织对胰岛素敏感性下降以及对葡萄糖的利用障碍。IR的在体动物模型分为转基因型、自发型（或遗传性）和诱发型（或实验型）。诱发型（或实验型）造模简单、价格低廉，能更好的体现环境因素在IR发病中作用，用途最广泛。但模型稳定性差，不好控制。高脂饮食诱发型：饲料中脂肪的构成以猪油为主，增加不同比例的胆固醇、蛋*，摄入脂肪热量占总热量比多为45%~60%，脂肪质量比多在20%~35%范围内。喂养第2~5月成模，成模率可达到80%。以脂肪热量比为59%的高脂饲料喂养SD大鼠，自由饮食，4周时空腹血糖、血清胰岛素水平、内脏脂肪含量均显著增高，8周时出现高胰岛素血症。高糖饮食诱发型：主要用果糖，糖类可提供70%的热量，采取高果糖饲料喂养或饮用10%果糖水代替自来水。多用于IR导致的心血管疾病等研究。以普通饲料加10%的果糖水喂养雄性Wistar大鼠，8周时出现血清胰岛素明显升高，胰岛素敏感指数明显下降，14周出现空腹血糖显著升高。饮食加药物诱发型：在高热量饲料喂养的基础上辅助以化学药品。常用药品有链脲佐菌素（STZ）和四氧嘧啶。STZ可选择性破坏胰岛β细胞，对细胞的损伤程度取决于STZ的量，其*性较小，选择性不强。腹腔注射少量STZ（25~40mg/kg）造成胰岛β细胞功能的轻度损伤。SD大鼠高热量饲料喂养4周后，腹腔注射STZ（35mg/kg），给药2周后出现明显的糖耐量异常、腹型肥胖、IR特征。药物诱发型：小剂量地塞米松（20~μg/kg）连续皮下注射14~21d诱发大鼠出现IR，成本低、周期短、动物状态好，停药后有一定反弹。大剂量地塞米松（1mg/kg）导致模型动物机体分解代谢过强，易死亡。谷氨酸钠、金硫葡萄糖等药物可破坏大鼠丘脑下部的弓状核及部分腹内侧核的神经元，使饱食中枢受损，摄食过度，引起肥胖综合征，但较少应用。对新生Wistar大鼠皮下注射大剂量L-谷氨酸钠7d，12周后大鼠表现出了明显的高血糖、高胰岛素血症、高游离脂肪酸血症及IR特征。链脲佐菌素大剂量单次注射mg/kg，小剂量多次注射按50mg/kg连续5d，最后一次给药后第3天测量空腹血糖，出现高血糖及多饮多尿症状。自发型（或遗传型）指动物自然发生的疾病或由于基因突变异常表现通过定向培育而保留下来的模型，具有胰岛素敏感性和（或）胰岛素反应性遗传性缺陷，适用于IR机理研究。Zucker肥胖大鼠缺陷基因的纯合子个体，4~5周龄后，出现明显肥胖，脂肪细胞肥大、细胞数增加和成熟延迟，表现为高胰岛素血症，高脂血症和IR，胰岛细胞肥大、增生，在10到12周龄时出现稳定的高血糖，血清胰岛素水平开始下降。Wistar肥胖大鼠肥胖，高胰岛素血症，高糖皮质激素血症，胰岛细胞肥大，胰岛素合成、分泌增加，但不及Zucker大鼠显著，高血糖在雄性大鼠多见。ob/ob小鼠因6号染色体突变，导致肥胖，多食，高血糖，高胰岛素血症。胰岛细胞肥大、增生明显，呈过度分泌状态，β细胞有脱颗粒改变，骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖摄取显著底下，肝脏中葡萄糖的合成明显亢进，糖原合成酶活性则底下。db/db小鼠4号染色体突变，雌雄小鼠均发生糖尿病，多食，肥胖明显。2~3周龄胰岛素水平开始上升，到8~12周龄可高达正常小鼠的10倍。胰岛细胞肥大、增值、脱颗粒等改变。12周龄后，胰岛β细胞的胰岛素合成发生障碍。30~40周龄左右死亡。OLETF大鼠内脏脂肪组织蓄积型肥胖，具有多食、多饮、多尿特征，高血糖、高胰岛素血症、高脂血症明显。胰岛增生、肥大和纤维化，能缓慢地自然发生2型糖尿病。随年龄增长，IR还会加重。NSY小鼠其糖尿病发生与年龄、性别密切相关，24周龄时胰岛素分泌功能严重受损，48周龄的累积发病率雄性为98%，雌性为31%。此鼠不表现严重肥胖和显著的高胰岛素血症，胰岛也无肿大或炎性变化，研究发现染色体Chr11和Chr14共同影响NSY小鼠高血糖和肥胖。转基因型指运用转基因技术干预的动物复制IR模型，需要大量实验经费和昂贵精密的仪器，应用较少。研究人员利用转基因技术给小鼠双杂合入胰岛素受体（InsR）和胰岛素受体底物-1（IRS-1）的无效等位基因，使InsR和IRS-1表达减少。4~6个月后有40%小鼠发生糖尿病合并高胰岛素血症和胰岛β细胞增生，得到IR模型。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇