糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害，功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏，眼，神经，心脏和血管。
目前糖尿病的定义是根据WHO/ADA标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L,或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L,或在口服葡萄糖耐量试验中，75无水葡萄糖负荷后2h的血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L
据评估，全球约4.25亿人患有糖尿病，约8.8%的20-79岁成人患有糖尿病。其中中国预计的糖尿病患者超过1亿万人（WHO年数据）
那么寻找合适的治疗手段和机制研究离不开精准的动物模型，全球有哪些常用的糖尿病模型呢？糖尿病分型为三种分别是Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病（90%）、妊娠糖尿病。
Ⅰ型糖尿病是因胰岛β细胞功能衰竭所致，易发生糖尿病急性并发症，如酮酸中*.
Ⅱ型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。它包括不同程度的β细胞功能降低，周围组织胰岛素抵抗以及肝糖代谢异常。主要病理特征是胰岛素分泌障碍和在肝脏，脂肪组织和骨骼肌中的胰岛素抵抗，这些病理生理异常将导致葡萄糖代谢失衡，血糖升高。
不同模型的优缺点
类型
优点
缺点
自发突变
基因自发突变引起2型糖尿病与人类2型糖尿病特征相同。
大多数近交系动物模型基因背景稳定，饲养环境可控制，利于分析多因素疾病基因分析
数据稳定性强，样本需求小
1.2型糖尿病模型为近交系，遗传稳定，发病因基因决定，与人类发病机制复杂不同。2.不易获得，成本较高
3.胰腺功能障碍动物会因酮酸症引起死亡
饮食诱导
营养过剩引起伴随肥胖的糖尿病模型，与人类症状相同
避免有*化学物质损伤其他器官
长时间的饮食诱导
非直接的饮食引基因正常动物起高血糖，
不适用于葡萄糖代谢参数筛选抗糖尿病药物
化学诱导
选择性损伤胰腺β细胞，α细胞正常
残留的胰岛素分泌使动物延长
不给于胰岛素的存活时间
酮酸症及致死较少
相对便宜，容易制作
化学诱导动物模型稳定性差，因β细胞自身修复诱导可逆，长期实验需检测β细胞功能
化学诱导会损伤其他组织
数据不稳定，血糖会过高
手术诱导
避免有*化学物质损伤其他器官
评价人类因胰腺β细胞大量减
少引起的2型糖尿病
因切除外分泌部引起其他消化液问题
同时切除α细胞引起低血糖
致死率高
基因修饰
在体内研究单基因功能
可敲除糖尿病相关多基因
技术要求高，繁育与饲养要求高
筛选实验成本高
Ⅰ型糖尿病动物模型
NOD/ShiLtJ
应用：Ⅰ型糖尿病、高血糖、低胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛移植研究
特点：
4-5周出现胰岛炎（与人类比较早），胰岛周边出现淋巴细胞，随后大量白细胞（主要为CD4+及CD8+T细胞）进入整个胰岛，最后β细胞功能衰竭，出现糖尿病症状；
♀在12周左右胰腺胰岛素下降明显（♂比♀迟几周），血糖水平上升到大于mg/dl；在24-30周90%胰岛β细胞被破坏，♀更易发展为糖尿病（90%），♂为50%-60%；
NOD小鼠出现典型的糖尿病症状（高血糖，糖尿，多渴，多尿），对酮酸中*抵抗性强，糖尿病发病后可存活2-4周，死于脱水而非酮酸中*；小鼠缺乏溶血补体，听力严重受损；3月龄时已有严重的渐进性耳聋；生活环境、健康状况和饮食对基因外显率会产生强烈影响，由于♀症状产生较♂早且发病率较♂高，因此应用更广泛；MHC单元型对NOD小鼠感染糖尿病起主要作用；许多种细胞因子中的免疫缺陷和定向突变已回交到了NOD/ShiLtJ的近交系背景上
C57BL/6-Ins2Akita/J
应用：
Ⅰ型糖尿病、非肥胖型糖尿病、胰岛移植、高血糖、血内胰岛素不足
特点：
C57BL/6-Ins2Akita/J非肥胖糖尿病模型，无胰岛炎；携带人胰岛素前体基因，雄性比雌性严重；Ins2Akita杂合子：3-4周多饮，多尿，循序渐进的高胰岛素血症并最终发展为高血糖；l谷胱甘肽转移酶在上皮细胞中表达水平上升；12周产生渐进性视网膜异常。可用于外源胰岛素的使用，用于移植实验
NOD.S2(B6)-Casp1tm1SeshCasp4del/LtJ
应用：Ⅰ型糖尿病、研究糖尿病导致的炎症过程中IL1和IL18细胞因子的模型
注入完全佐剂的刚断奶的小鼠纯合子和用小剂量链脲霉素治疗的前期糖尿病年轻♂，行为与对照鼠(野生型、杂合子或NOD/Lt)相似
其他Ⅰ型糖尿病模型
例如HLAmolecules,TCRs,CD4,orCD8人源化动物模型研究自身免疫及移植
由于不常使用就不在本文赘述。
Ⅱ型糖尿病
BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J(瘦素受体缺乏)
应用：
2型糖尿病、高血糖、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、糖尿病型肥胖
特点：
BKS-db纯合子在4周开始发胖贪食，2周出现胰岛素抵抗及高胰岛素血症，4-8周因β细胞障碍开始出现高血糖，3-4个月血糖高峰期，寿命为8-10个月
纯合突变小鼠贪食、烦躁、干渴且多尿。BKS背景下，疾病很严重而导致血糖不受控制的升高和生产胰岛β细胞的胰岛素严重枯竭。外源性胰岛素无法控制血糖水平和葡萄糖异生酶活性的升高。
虽然BKS-db杂合子的体重、血糖和血浆胰岛素都正常，代谢效率提高并且能比对照活的更长。（常见问题db的对照该如何选择？欢迎留言讨论）
此外：BKS-db与人糖尿病肾病早期症状相同，8周出现蛋白尿，16周肾部肥大，肾小球持续增大到25周。
B6.BKS(D)-Leprdb/J(瘦素受体缺乏)
应用：
短暂性2型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、暂时性高血糖
特点：纯合子小鼠在3至4周左右开始发胖。10-14天血浆胰岛素水平开始上升，4至8周血糖水平开始上升。患病小鼠贪食，烦躁，口渴，多尿。B6背景使它们在18至20个月的寿命中都存在胰岛β细胞代偿性增生和连续的高胰岛素血症。db杂合子体重、血糖和血浆胰岛素都正常,代谢效率提高并且能比对照活小鼠的更长。
B6.Cg-Lepob/J(瘦素缺乏)
应用：
短暂性2型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、暂时性高血糖
特点：
B6背景ob/ob摄食多，低消耗，4周开始发胖,可达到正常野生型对照鼠体重的3倍；3-4周出现高血糖，伴随摄食多，胰岛素抵抗及肥胖，高血糖暂时性的，14-16周开始减弱；BKS背景ob/ob糖尿病表型严重并会致死
给肥胖的纯合子注射瘦素能明显减轻体重，减少食物摄入，增加能量消耗，并且能够恢复♂生育能力。
C57BL/6JDIO
提供高脂饮食可引发高脂、高血糖、高胰素
应用：
饮食导致的中度高血糖、饮食导致的高胰岛素血症、饮食导致的糖尿病型肥胖、饮食导致的2型糖尿病
人类与小鼠模型对比
糖尿病表型
人类
B6.Ob
BKS.db
B6DIO
诱导或自发突变
自发突变
自发突变
自发突变
饮食诱导
发病时段
成年
幼时
幼时
成年
性别
M,F
M,F
M,F
M
高胰岛素血症
中度
严重
中度(短暂的)
温和
葡萄糖不耐受
是
是
是
是
高血糖
是
中度(短暂的)
严重
温和/中度
胰岛萎缩
可变的
否（仅增生）
是
否
影响伤口愈合
是
是
是
是
肾病
是
否
是（温和）
否
肥胖模型
肥胖往往先于糖尿病几年、十几年或二十几年，重度肥胖者发生糖尿病比正常体重者将增加10倍，肥胖者50%将会得糖尿病，2/3的Ⅱ型糖尿病诱因为肥胖，但不是所有肥胖都会发展为糖尿病
B6.S7-Ldlrtm1Her
应用：脉粥样硬化、高胆固醇血症；代谢研究、类脂物质的代谢等，还可饮食诱导肥胖伴糖尿病
特点：Ldlr突变纯合小鼠血清胆固醇水平升高到-mg/dL，饲喂高脂饲料时，胆固醇可高达0mg/dL以上。正常小鼠血清胆固醇水平约为80-mg/dL。Ldlr-/-在正常饮食情况，不会出现动脉粥样硬化斑块，需要高胆固醇饲料诱导
B6.P2-Apoetm1Unc
应用：饮食诱导的非糖尿病型肥胖模型、高脂血症、脑梗塞、AD
特点：APOE血浆胆固醇水平明显上升，且不受年龄及性别影响；3月龄在主动脉附近发现脂肪纹，随着月龄增加将出现大量类似动脉粥样硬化前期的损伤。17月龄时小鼠脑内将出现脂瘤性纤维瘤，同时还有脂质小球和泡沫细胞。APOE小鼠的学习记忆能力出现障碍这机体造成损害，这种损害会随年龄增长和脂质减少而增加对应激、学习与记忆受损、突出损伤都有反应
B6.S4-Itgamtm1
成年型非糖尿病型肥胖
在炎症过程中，小鼠整合素αM表达缺失，中性粒细胞活化减少；纯合小鼠对大脑缺血敏感度降低，对泰素介导的基因表达应答降低
B6;S-Tnftm1Gkl
非糖尿病型肥胖模型
纯合突变小鼠淋巴结和淋巴集结发育正常，小鼠外观表型正常。纯合突变小鼠无脾B细胞滤泡，不能形成小结树突细胞。不肥胖的纯合突变小鼠，其体重、附睾脂肪重量和体脂比都呈现中等程度下降。28周的突变雄鼠与野生对照鼠相比，胰岛素、甘油三酯和瘦素水平更低；用来诱导皮肤瘤的肿瘤坏死因子(TNF)缺失小鼠发生良性和恶性肿瘤明显比野生型小鼠少，结果表明TNF在脂质和葡萄糖代谢中有一定作用，但在诱导肥胖模型中并不能完全清除高血糖和血胰岛素过高
化学诱导糖尿病动物模型
四氧嘧啶(ALX)
链脲佐菌素（STZ）
其他
KK(KuoKondo)mouse，2个月出现高胰岛素血症，高血糖，胰岛素抵抗，4-5个月最高
KK/Ay(yellowKKobese)mouse杂合子8周出现严重的肥胖，高血糖，高胰岛素血症，糖耐受
NZO(NewZealandobese)mouse
M16mouse
本文总结了包括常见的代谢模型与人类疾病的比较，希望可以给到读者以帮助。
我们该怎么在国内获取这些模型呢？还想知道更多的代谢模型知识？
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