撰稿｜阙旖朱佳
审核｜张翼鷟曹烨
编者按
任何新的治疗措施和方法得以造福患者，都离不开临床试验的确证。近年来，成人肿瘤领域各类新药辈出，多个肿瘤治疗方向包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、联合治疗医院临床研究中心如火如荼地开展。而在儿童肿瘤患者中，新药的开发与研究困难很多，这与儿科人群特殊性，国内从事儿科药物研发人员不多，药企对儿科药物研发力度薄弱等密切相关。临床研究促进公益基金在刊登浙江大医院药物临床研究机构开展儿科药临床试验的经验介绍之后，引起了学术界的不小反响。本期，我们特别介绍中山大学肿瘤防治中心的做法，以飨读者。
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随着诊疗手段的进步和发展，从年至年，儿童肿瘤的死亡率下降了50%以上，在某些特殊的儿童肿瘤如1岁以内的神经母细胞瘤，5年生存率则从86%提高到95%，总体来说儿童肿瘤比成人肿瘤治愈率更高。但是，在目前的标准治疗下，仍有30%左右的儿童肿瘤患者为难治性患者。如何提高这一部分患者的总体生存，这就需要研发人员和临床医生、临床研究机构的专家对新药的不断探索以及积极推动临床试验的开展。
针对儿童肿瘤新药研究的现状分析及面临的困难和挑战，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤团队分享如下观点：
1.国内目前儿童肿瘤的临床研究较少
截至年6月10日，中国临床试验中心注册的临床试验有32，项，与儿童有关的临床试验为项，仅占2.5%。其中与儿童肿瘤相关的临床试验有49项，只占儿童临床试验的5.8%，且大部分为治疗方案的观察、随访性研究或诊断试验，涉及药物的前瞻性临床试验仅有7项，开展地区位于北京、上海、广州、重庆等中心城市。由于儿童肿瘤治疗效果仍有提升空间，因此，儿科抗肿瘤新药临床研究是国内目前亟需得到重视和发展的领域。
2.国外儿童肿瘤的新药研究斩获佳绩
目前美国正在开展的儿童癌症相关临床试验超过项，覆盖儿童常见肿瘤，尤其针对现有疗法治疗后进展的患儿。国外的针对儿童肿瘤的临床研究起步比我国较早，在一些难治及复发的儿童恶性肿瘤中取得了令人欣喜的结果。例如，多款新药被证实可以延长神经母细胞瘤患儿的生存时间或提高有效率。
神经母细胞瘤(NB)是儿童和婴儿最常见的颅外实体肿瘤，极具侵袭性，临床预后差异很大，低危的患者超过90%可以痊愈，但是在高危患者中治愈率不到50%。早在年，首款GD2单抗Dinutuximab就被FDA批准用于治疗经一线多药物治疗后部分缓解的高危神经母细胞瘤患者。Naxitamab也是一种靶向GD2抗原的人源化单克隆抗体，在今年4月，美国FDA同样授予了naxitamab治疗神经母细胞瘤和骨肉瘤的治疗药品资格。除了GD2单抗外，美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心开发了一种名为Omburtamab的放射免疫治疗药物，能够精准靶向肿瘤细胞的靶点B7-H3,该靶点被报道在儿童及成人实体肿瘤中广泛表达。临床研究结果表明，与对照组比较，Omburtamab联合标准化疗可以延长有中枢神经系统转移的神经母细胞瘤患者生存时间，实现了10年无癌生存的突破(NCT)。
对于神经母细胞瘤而言，国外的新药临床研究还有很多。比如ALK基因在所有神经母细胞瘤中发生激活突变的频率虽然不到2%，但在高危神经母细胞瘤中可以达到15%的突变率。国外针对ALK抑制剂crizotinib在复发及难治儿童神经母细胞瘤的I期临床试验已经完成，研究结果证实了ALK抑制剂在治疗突变ALK的这部分人群中具有明显的临床疗效。另外，新一代的ALK抑制剂ceritinib针对crizotinib耐药的ALKFL突变的患者也正在进行临床研究中(NCT)。
3.国内儿童肿瘤新药研究薄弱的原因和建议举措
在儿童肿瘤领域开展新药试验比在成人肿瘤中开展需要面临更大的困难和挑战。首先，儿科的药物研发成本普遍偏高，且剂型选择也十分严格，因此企业对研发儿科药物的动力不足。但是我们也能看到，近年来*府加大了促进企业研发儿科药物的鼓励措施如儿科药物专利保护期额外延长、税收、定价等优惠*策，从而激发了各药企研发儿科药物的兴趣。
用于儿童肿瘤治疗的新药，不仅要考虑药物本身的安全性风险，还需要考虑对儿童生长发育、远期*性等多方面因素的风险与获益权衡，因此该类研究设计需要进行周密的规划、严格的立项审查、伦理审批，以及后续做好动态管理和风险防控；其次，对于从事儿童肿瘤的专科医生来说，除了承受比治疗成人肿瘤更大压力的同时，往往对儿科临床研究设计、实施等缺乏有针对性的培训和指导，迫切需要加强对儿童肿瘤医生的相关培训，培养更多会做临床研究的专科医生；另外，开展儿童肿瘤新药研究临床试验时，与家长的沟通也是一门学问，需要研究者下更多功夫，不仅要耐心和家长及患儿沟通，也要加强开展儿科临床试验的科普宣传，把儿童和家长作为长期的科学研究的合作伙伴，促进儿童肿瘤新药临床试验的发展。
不少临床研究机构对于儿童肿瘤临床试验的开展往往存在顾虑，这样的担忧有其存在的合理性，从业人员都应该理性看待。在儿童特殊人群中开展临床试验应当遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则，新药研究不能盲目开展，尤其在儿童肿瘤中，需要慎之又慎！一切新药在儿童中的摸索与尝试都需要有循证学的依据。
比如横纹肌样瘤是一种罕见的高度侵袭性的恶性肿瘤，主要累及3岁以下的婴幼儿。该病预后不良，以非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤这种类型预后最差。既往治疗上推荐以手术完全切除肿瘤，并辅以化、放疗为主的综合性模式，近年来随着对疾病的认识加强，该病的治疗有效率得到了一定提高，但总体预后仍不理想。该病早年就被报道是一种与基因突变相关的疾病。尽管发病部位不同，临床行为多样，但大多数横纹肌样瘤大多数具有SMARCB1突变。SMARCB1基因是抑癌基因，是编码SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚单位的关键基因。这种情况下，应用靶向治疗药物抑制组蛋白去乙酰化酶或抑制组蛋白甲基化酶，调控下游基因的表达，从而使得抑癌基因表达出来，发挥抗肿瘤作用。目前国外已经有一些针对横纹肌样瘤开展的新药临床试验，而目前在国内尚无专门针对该病的临床试验。因此，只有从发病机制上的对儿童肿瘤有更加深刻的认识，才能设计更有针对性，能真正使患儿获益的临床试验，也使监管机构和伦理委员会等看到研究开展的价值和必要性。
从流行病学角度讲，儿童的很多实体肿瘤均属于罕见疾病，国家卫生监管部门大力推进罕见病研究的部署和举措使得儿童肿瘤临床研究的发展迎来新的机遇。开展有益于儿童肿瘤患者的新药研究应当成为研究各方，如药企申办者、研究者、受试者和监管部门等的共同目标，做好儿童肿瘤的临床研究，让更多的患儿有病可看，有药可医；利用好肿瘤中心的疾病资源和临床研究中心的大平台，也体现着临床医生和临床研究专家的责任与担当。
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我就是小奇，是“临床研究促进公益基金”