北京白癜风治疗的专科医院 https://jbk.39.net/yiyuanfengcai/yyjs_bjzkbdfyy/年即将过去，肺癌靶向和免疫治疗取得了哪些可喜进展？盘点：肺癌靶向治疗进展医院的胡洁教授对年EGFR、ALK两大肺癌经典靶点，以及cMET、RET、HER2、KRAS等少见靶点的靶向治疗进展进行了完整回顾。1EGFR靶向治疗进展EGFR-TKI重新定义了EGFR突变晚期NSCLC的治疗，其中奥希替尼是首个用于一线治疗实现显著总生存期（OS）获益的EGFR-TKI，这些成功提示了EGFR-TKI用于可手术患者辅助靶向治疗，进一步改善预后的可能性。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的ADAURA研究初步疗效数据及ADJUVANT研究最终OS数据，证实了辅助靶向治疗的获益。其中ADAURA研究基于良好疗效已提前揭盲，研究主要终点——II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）HR值为0.17，是辅助靶向治疗目前已知最好的疗效，且含IB期的所有分期患者均体现明显的DFS获益，奥希替尼组中枢神经系统或远处转移也较安慰剂对照组少见。而ADJUVANT研究的最终OS及Post-hoc分析显示，后续治疗对吉非替尼辅助靶向治疗的OS有明显影响，吉非替尼组患者在疾病进展后有6.8%仍可接受EGFR-TKI再次治疗，化疗组进展后一线靶向治疗的比例则为51.5%，两种治疗模式下患者中位OS均超过5年。在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗方面，基于FLAURA研究的良好数据，一线接受奥希替尼治疗的患者相比于接受厄洛替尼或吉非替尼的患者，中位OS从1.8个月提高到8.6个月，目前奥希替尼单药一线治疗仍然是美国国家综合癌症网络（NCCN）等权威指南的首选（preferred）方案。靶向联合治疗模式近年来也在持续探索，不过吉非替尼、厄洛替尼联合抗血管生成药物的多项试验均未达到OS终点。目前奥希替尼联合含铂双药化疗一线应用的临床III期FLAURA2研究也已启动，安全性结果良好，疗效结果也值得进一步期待。针对EGFR突变中相对少见的20号外显子插入（EGFR20ins）等突变，年也有多项成果报告，如ASCO年会公布的ECOG-ACRIN研究（Abstract#）显示，高剂量奥希替尼（mg）治疗EGFR20ins患者的客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为82%，患者中位无进展生存期（PFS）可达9.6个月，体现初步的抗肿瘤效果。波齐替尼（Poziotinib）、Mobocertinib（TAK-）、Amivantamab（JNJ-）等新型EGFR靶向药物，也纷纷报告了对EGFR20ins突变患者的初步临床数据，其中Mobocertinib、Amivantamab治疗的ORR分别为4%和6%，后续疗效仍有待验证。2ALK靶向治疗进展第二、第三代ALK靶向药在年也有多项临床数据发布及更新，其中目前被列为一线治疗优选的二代药物阿来替尼更新了临床III期ALEX研究OS数据，阿来替尼组的中位OS仍未达到，但较中位OS达57.4个月的克唑替尼组仍体现显著获益趋势（HR=0.67），国产二代ALK药物恩沙替尼也在临床III期研究中，体现优于克唑替尼的PFS获益。第三代ALK靶向药劳拉替尼一线治疗的临床III期CROWN研究，也于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布初步疗效数据，劳拉替尼较克唑替尼显著延长患者PFS，PFSHR值为一线治疗中目前最好的0.28，但≥级不良事件发生率，尤其是高脂血症的发生率相对偏高。少见靶点治疗进展cMET、RET、HER2、KRAS等少见靶点新药研发迅速，多种药物凭借临床早期研究数据获批上市，如METex14跳跃突变已有赛沃替尼、卡马替尼、Tepotinib三种MET抑制剂，治疗经治患者的ORR在40%左右，卡马替尼II期研究中报告初治患者的ORR可达近70%。靶向RET的Pralsetinib（BLU-）、Selpercatinib（LOXO-）两种药物也有疗效数据公布，其中Pralsetinib治疗经治或初治RET突变晚期NSCLC患者的ORR分别为61%和7%，Selpercatinib更新的颅内ORR为81%，体现良好的颅内抗肿瘤活性。年ASCO年会公布的DESTINY-Lung01研究中期数据显示，抗体偶联药物TrastuzumabDeruxtecan（DS-）对HER2突变NSCLC具有良好疗效，ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，中位PFS可达14个月。靶向KRASG12C突变的Sotorasib（AMG）也于ESMO年会更新临床I期疗效数据，单药用于NSCLC的ORR为2.2%，中位PFS为6.个月，且治疗安全性良好，目前Sotorasib已进入临床III期研究阶段。针对各种常见或罕见驱动基因的靶向治疗，在年迅速进步，多种新药被写入国内外权威指南，而后续随着临床研究的开展，还将有更多“First-in-class”新药涌现。盘点：肺癌免疫治医院的张良教授对年免疫治疗在不同阶段非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）治疗中取得的探索成果，进行了完整回顾和盘点。1晚期NSCLC的一线免疫治疗晚期NSCLC患者的一线免疫治疗中，PD-L1高表达（≥50%）患者已接近实现“去化疗”，如KEYNOTE-、KEYNOTE-等研究更新的OS数据均显示，免疫单药治疗的5年OS率已超过0%，PD-1抑制剂Cemipilimab也取得单药一线治疗成功。为进一步提升疗效，已有研究探索免疫联合治疗用于PD-L1高表达患者，如ESMO年会公布的日本WJOGL研究显示，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗ORR达64.1%，中位PFS为15.9个月，体现良好的初步疗效，但帕博利珠单抗+伊匹木单抗的临床III期KEYNOTE-研究，由于不良事件过多且无获益趋势提前终止。免疫+化疗也是NSCLC一线免疫治疗的重要发展方向，年国产PD-1抑制剂信迪利单抗（Sintilimab）、替雷普利单抗、舒格利单抗相继报告一线治疗临床III期研究达到PFS终点。在免疫+化疗基础上继续联用抗血管生成药物，或可进一步提升疗效。采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗（ABCP方案）的临床III期IMpower研究最先取得成功，后续Biomarker分析显示ABCP方案更适合KRAS突变、STK11/KEAP突变患者，而临床III期ONO--52研究中，纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗及卡铂+紫杉醇化疗，可较贝伐珠单抗+化疗显著延长非鳞癌患者中位PFS（12.12个月vs.8.11个月），帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗的LEAP-研究第1阶段同样报告良好初步疗效。纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫联合治疗方案也已获批用于NSCLC一线治疗，ASCO年会更新的临床III期CheckMate-研究数据显示，该方案对PD-L1阳性或阴性患者，均较化疗体现明显的OS获益，PD-L1阳性患者年生存率为4%vs.22%，阴性患者为4%vs.15%，其中6个月时达到缓解[完全缓解（CR/PR）的患者明显获益更多。但CheckMate-、MYSTIC（度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab）等双免疫治疗研究中，生存曲线出现较早交叉的现象，提示仍需改善双免疫治疗的早期有效率。ASCO年会公布的CheckMate-9LA研究，采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期短程化疗的模式取得一线治疗成功，而ESMO年会公布的亚组数据则显示，该模式或更适合亚洲患者。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准免疫+化疗、免疫+化疗+抗血管、双免疫联合、双免疫+化疗等多种治疗方案，临床可根据患者特点和意愿灵活选择，实现治疗获益最大化，而除PD-1/L1和CTLA-4抑制剂已获批的各种方案外，免疫治疗新靶点新药，也往往最先用于NSCLC患者。如ASCO年会公布的CITYSCAPE研究，采用TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗，一线用于PD-L1高表达患者显著提升疗效，治疗ORR达到66%，且实现PFS获益，但对PD-L1表达1%-49%患者未体现明显疗效优势。2不可切除局晚NSCLC患者的免疫治疗免疫治疗在不可切除局部晚期NSCLC患者中的应用，最先取得成功的是临床III期PACIFIC研究，ESMO年会上PACIFIC研究的4年更新数据公布，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗作为“免疫巩固治疗”，用于不可切除III期NSCLC患者的中位生存期达47.5个月，4年生存率为49.6%，OS及PFS均体现相比单纯同步放化疗+安慰剂组的明确优势。除PACIFIC研究的“免疫巩固治疗”模式外，也有研究探索免疫治疗的其它应用模式，如ASCO年会公布的临床II期KEYNOTE-研究显示，帕博利珠单抗同步放化疗使用，作为免疫同步治疗的客观缓解率较高，6个月PFS和OS率均超过80%，且≥级肺炎的发生率为8.0%，属可接受范围，提示良好的疗效和安全性，免疫诱导治疗、诱导化疗+免疫治疗、免疫治疗新药物联合同步放化疗的应用探索也均已进入临床试验阶段。NSCLC新辅助免疫治疗自年CheckMate-登上NEJM以来，各种PD-1/L1抑制剂均在积极开展新辅助免疫治疗的临床研究，LCMC、NEOSTAR、IONESCO、SAAK16/14等研究，其中免疫+化疗新辅助疗效相对最好，也成为进入临床III期研究阶段的5项临床试验一致选择的方案，CheckMate-研究已宣布达到病理学完全缓解（pCR）主要终点。4广泛期SCLC的免疫治疗PD-L1抑制剂+化疗目前已确立广泛期SCLC一线治疗的地位，而PD-1抑制剂尚未赶上，如ASCO年会公布的KEYNOTE-研究结果显示，帕博利珠单抗+化疗一线治疗广泛期SCLC未实现显著OS获益，仅实现PFS显著获益，而在CASPIAN研究中度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab+含铂双药化疗组，较单纯化疗组也未体现明显疗效优势。除一线免疫+化疗模式外，还有研究探索免疫治疗的其它应用模式，如ESMO年会公布的临床II期EORTC-REACTION研究，对诱导化疗达到缓解患者，在标准含铂双药维持化疗的基础上加用帕博利珠单抗，但未能显著改善PFS。国产PD-L1抑制剂TQB则联合安罗替尼+化疗发起免疫+抗血管+化疗联合模式的探索，III期研究已在国内启动。5局限期SCLC免疫治疗ESMO年会公布的临床II期ETOP/IFCT4-12STIMULI研究，探索在同步放化疗+预防性脑照射的标准治疗方案后，使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（剂量为NIVO1+IPI）双免疫方案作为巩固治疗，对局限期SCLC患者的疗效，但该研究在PFS、OS方面均未达主要终点，且双免疫组因不良事件导致停药的比例高达50%，或对疗效有明显影响，亚组分析显示每日接受两次放疗，ECOGPS评分为1分的患者或获益更加显著。6复发SCLC的免疫治疗过往CheckMate-1研究已显示，纳武利尤单抗单药治疗对比化疗，未能显著改善复发SCLC患者的生存，因此其它临床研究采用了不同方案进行探索，如国产药物中今年公布初步疗效的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、TQB+安罗替尼方案，治疗ORR均超过0%，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的PASSION研究报告患者中位OS为8.4个月。总而言之，年肺癌免疫治疗在NSCLC、SCLC方面均继续快速前行，对更优治疗模式、更精准策略选择的探索将成为后续发展的主旋律。
上半场专家讨论精华
在会议上半场的讨论环节，医院汪步海教授主持，与会的多位专家围绕报告的相关内容与讲者进行了精彩的讨论：1.华中医院褚倩教授指出，EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC患者的治疗中的参与度不断升级，FLAURA、ADAURA等研究分别证实其应用在EGFR突变晚期一线、早期辅助治疗的获益，但局晚期的EGFR突变阳性患者，应按照PACIFIC研究的“免疫巩固模式”或LAURA研究的“靶向巩固模式”治疗，目前尚无定论。2.中医院刘雨桃教授表示，NGS技术的广泛应用让更多治疗靶点被发现，为更多患者提供了靶向治疗机会，但目前除BRAF突变外基本均为靶向单药治疗，采取类似EGFR-TKI一代+三代靶向药物的联合使用和优选搭档，通过联合治疗提升疗效，或可成为未来靶向治疗重要的发展方向。.医院李明君教授认为，目前免疫治疗尚无较为合适的Biomarker，常用的PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）和高度微卫星不稳定（MSI-H）等指标也不能完全提示患者疗效和预后，如PD-L1高表达患者免疫单药治疗的客观缓解率约为40%，或可考虑对部分患者联合化疗，而未来或需要新Biomarker或对现有Biomarker进行组合应用。而SCLC的免疫治疗获益相对较为有限，这与肿瘤浸润淋巴细胞较少有关，较高的TMB水平不能提示患者有获益倾向。临床医生视角：真实世界数据的科研医院的卓明磊教授以临床医生的视角，结合现有数据和个人思考对真实世界数据的科研应用进行了阐述。1真实世界研究的必要性循证医学概念深刻影响了医学临床实践和研究，目前已有随机对照试验（RCT）、横断面研究、观察性研究和诊断性研究组成的循证医学研究体系，但各种研究也均有其不足，如金标准RCT研究外在真实性相对较低，结果难以推广到真实世界人群、只能观察近期疗效和常见不良反应、过度