TUhjnbcbe - 2021/1/31 18:15:00
替代终点的概念想必很多同行都不陌生，在金标准OS短期内难以获得的情况下，以替代终点获得短期数据，从而指导药物的应用及获批适应症。在术后辅助治疗领域，DFS是最常用的替代终点，而我们今天要讨论是，作为术后辅助治疗领域应用最广泛的指标——DFS，是否是一个合理的替代终点。首先，作为一个替代终点，应当可以被准确测量。但是，DFS的测量却可能存在较大的误差。我们知道，DFS通常是指从随机化开始至疾病复发或患者死亡的时间，但是，疾病“复发”的准确判断却存在很大的挑战。组织病理学诊断仍然是确认复发的金标准，但是临床更多的情况是患者难以取得组织病理学诊断，如疑似颅脑复发、骨复发或者肺部出现多发实性小结节，这些情况下都难以取得病理诊断。尤其是发生于肺部的病灶，其鉴别诊断的挑战更大。这种情况下，姑息随访是临床常见的诊疗策略。而术后辅助治疗的随访时间间隔往往都比较长，如ADJUVANT研究每3个月进行过一次随访，而ADAURA研究中，每半年随访一次，这就意味着在难以确认是否复发的情况下，每延长一次全身评估，患者的DFS就可以有3-6个月的延长，而ADJUVANT研究的中位DFS才28个月左右，这样的测量误差似乎有点大。缩短复查间隔(每1-2月一次复查)虽然可以提高结果的准确度，但伦理上似乎难以说过去，因为对于术后的患者，每个月进行CT检查，有过度诊疗的嫌疑。因此，这也是以DFS作为主要研究终点的第一个问题，其实也是该终点自身存在的天然局限性。其次，我们需要明确，术后辅助治疗的根本目的是什么？我们知道，术后的患者之所以会复发，是因为术前存在当前手段尚无法检测到的隐匿性转移，就是这些微小转移，成为了日后复发的根源。因此，这个问题等同于术后辅助治疗是为了清除隐匿性转移还是抑制隐匿性转移？可能有人会觉得，这还用问，术后辅助治疗的目的当然是为了清除隐匿性转移，对隐匿性转移的单纯抑制，一旦停药之后，患者肯定会复发。的确，笔者举双手赞成这样的观点，可是我们在反过来看DFS的临床意义，它是否反应了微转移病灶的清除情况呢？显然并没有。因为，如果隐匿性病灶被消除，那就意味着这个患者通过术后辅助治疗被治愈，可以获得长期生存，无疾病导致死亡，在这种情况下，OS才是反应隐匿性病灶被清除的最佳标准，DFS恰恰只是反映了隐匿病灶被控制的时间长短。所以，当研究终点不能反映研究目的的时候，您是否还觉得这个终点合理呢？ADJUVANT研究有两个很重要的地方值得特别