对于肺癌临床基因检测，无论是国内的CSCO指南，还是国外的NCCN指南，均列举了对不可手术Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者推荐的首次分子标志物检测内容，包括常规检测的基因变异以及具有临床意义的基因变异等。然而，对于大部分患者来说，拿到病理报告结果的时候，经常因专业术语太多而显得晦涩难懂。
那么，我国初诊肺癌患者组织学病理分型包括哪些呢？如图1所示，肺癌主要分为非小细胞肺癌（89%）、小细胞肺癌（8%）以及未分类或罕见癌（3%）。而非小细胞肺癌又包括腺癌（60%）、鳞癌（25%）、腺鳞癌（1%）以及其他非小细胞癌（2%）。图1
然而，在病理报告中，出现的病理分型并不是像上述所说的，而是经常出现一些晦涩的专业术语。因为在恶性肿瘤的诊断过程中，需经过影像学检查提供一个参考性的结论，最终的病理诊断才是确诊肿瘤的“金标准”。那么这些专业术语有哪些以及是什么意思呢？与我们常说的非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及基因变异有着什么样的关联呢？接下来，小编将逐一展开介绍。影像学检查：磨玻璃结节
图2
如图2所示，患者经胸部螺旋CT平扫，影像学诊断为左肺中叶外侧段混合磨玻璃密度结节，考虑早期肺癌可能性大。那么这里的磨玻璃结节是什么意思呢？先来了解一下什么是肺结节。肺结节是指肺上一个小的（直径小于或等于30毫米）、明确界定的病灶，完全被肺实质包围。肺结节在CT扫描上显示为白色的斑点或白色阴影，在影像检查中被称为“硬币病变”。如下图蓝色标记所示：图3
肺部结节分成三类：实性结节(solidnodule)、部分实性结节(part-solidnodule)和磨玻璃结节(groundglassnoluleGGN)。磨玻璃结节（GGN）指肺结节的非特异性影像学表现，肺内有云雾状结节样密度增高征象，且病灶密度无法掩盖支气管血管束，看起来形似磨玻璃的结节，如图4所示磨玻璃。这三种类型的恶化概率为部分实性结节（混合磨玻璃结节）＞磨玻璃结节＞实性结节。图4
病理诊断：中高分化腺癌
图5
当患者进一步做病理诊断时，结果中的中高分化腺癌又是什么意思呢？分化程度其实是指肿瘤细胞的分化程度。肿瘤细胞分化越接近正常细胞，则越成熟，通常称为高分化，有人称它为I级。如果肿瘤细胞分化太差，与正常细胞相差甚远，便是极不成熟，但仍保留某些来源组织的痕迹，则称为低分化，或称为III级。界于两者之间的称为中分化、或称为II级。一般说来，高分化肿瘤，恶性程度低，预后较好；低分化肿瘤，恶性度高，预后较差；中分化肿瘤预后介于两者之间。现如今，虽然部分病理报告仍然采用原来的分类，但是肺腺癌的病理报告越来越多采用新分类标准，如下图所示：图6
如何区分肺腺癌不同病理类型的定义，这里有一张示意图以供参考：图7
然而，在这些肺癌病理类型中，基因变异又是如何呢？早期肺腺癌的EGFR突变频率如何
医院的一项研究中，入组了经手术切除的30例早期肺癌患者（无淋巴结转移），其中包括8例原位腺癌（AIS）、8例微浸润腺癌（MIA）以及14例浸润性腺癌（IAC）。在这30例早期肺癌患者中，总体EGFR突变频率高达46.7%，其在非浸润性和早期浸润性肺腺癌中EGFR突变频率分别约为31.3%和50.0%。图8
且针对可手术Ⅰ-Ⅲ期NSCLC术后靶药辅助治疗也已写入CSCO指南。指南中提到，对于可手术Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，术后N1和（或）N2阳性非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向用药，这也是作为Ⅱ级推荐1B类证据。图9
浸润性粘液腺癌基因突变谱与非粘液腺癌有差异
在一项研究报道中显示，粘液腺癌在浸润性腺癌中的占比为16%，且浸润性粘液腺癌（IMA）与非粘液腺癌的基因变异发生率也是不一致的。在浸润性粘液腺癌中，EGFR突变、KRAS突变、ALK重排的发生率分别为20%、34%、9.5%，而在非粘液腺癌中分别是54%、8%、4%。图10
另一项研究是统计不同病理类型肺癌患者中的EGFR、KRAS突变的数据。在例肺癌患者中，EGFR突变与腺泡为主肿瘤呈正相关（P=0.），与实性成分肿瘤呈负相关(P=0.)，而KRAS突变在IMA中最为普遍（60.0％），其突变频率与IMA呈正相关（P=0.）。图11
综上，在浸润性粘液腺癌中常见的基因突变类型为KRAS突变。补充：NRG1融合基因
NRG1（Neuroregulin1，神经调节蛋白1）融合是一种罕见的致癌驱动基因，有20多种NRG1融合伴侣，其中CD74-NRG1融合最为常见。NRG1融合在非小细胞肺癌中的占比约为0.3%，在肺腺癌中约1.7%。图12
一项研究显示，在IMA中，NRG1融合相对常见，发生率高达31%。且NRG1融合通常与其他致癌驱动因素相互排斥，在某些情况下，NRG1融合可与ALK重排、KRAS突变等共存。图13
且在一些病例报告和回顾性研究中显示，抗HER2/HER3抑制剂对NRG1融合肺癌患者有效。例如，国内获批的阿法替尼（Afatinib），对于部分NRG1融合的未吸烟粘液性肺癌患者，其PFS可达到10个月，甚至超过18个月。图14
因此，对于这个具有临床意义的靶向基因NRG1融合，患者在选择基因检测的Panel时，要了解其在粘液腺癌中的发生率占比较高。而我司绘真医学的实体瘤基因检测套餐包括了NRG1融合基因，可供患者选择。图15
鳞癌（鳞状细胞癌）
图16
肺鳞癌多见于老年男性，与吸烟有密切关系。大多起源于较大的支气管，以中央型肺癌多见，并有胸管腔内生长的倾向。在中国，肺鳞癌患者EGFR突变率较低，那么肺鳞癌需要做基因检测吗？国内版的CSCO指南推荐IIIB~IV期鳞癌患者做EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测，且国外的NCCN指南也推荐晚期转移性鳞癌做基因检测。同时，在CSCO指南中，针对NSCLC的靶向用药选择并未区分肺鳞癌和肺腺癌。图17
图18
图19
腺鳞癌
图20
肺腺鳞癌(AdSqLC，ASC)隶属非小细胞肺癌，发生率占肺癌的1.6%-4.5%。据世界卫生组织分类将AdSqLC定义为由腺癌和鳞癌组成，且每个组分≥10%。AdSqLCs侵袭性强、恶性程度高，其预后比腺癌和鳞癌差。医院的一项多中心回顾性研究显示，腺鳞癌患者EGFR阳性率占比为51.8%，与肺腺癌类似。其中56.6%的腺鳞癌患者接受EGFR-TKIs治疗确认部分缓解，总疾病控制率为89.1%，中位PFS为10.1个月。可以看出，肺腺鳞癌患者可做EGFR突变检测，且使用EGFR-TKI靶向药物的疗效较佳。图21
肉瘤样癌
图22
肺肉瘤样癌（pulmonarysar