生物标志物仍然是免疫治疗的重大挑战，对于免疫进展相较其他癌种进展缓慢的宫颈癌，如何有效精准筛选合适病人，一直是研究者孜孜以求的方向。本文就TMB、MSI-H、PD-L1等常用的检测指标在宫颈癌领域的应用及现状进行梳理，以飨读者。
01
前言
以抗PD-1单抗为代表的免疫治疗引领了多个肿瘤治疗领域的变革，然而，仅有部分患者可以从抗PD-(L)1单抗治疗中获得持久疗效和长期生存。目前，针对如何实现精准免疫治疗，研究者开始了诸多尝试，探寻生物标志物。事实上，生物标志物仍然是免疫治疗的重大挑战，不仅可以帮助我们筛选能够从免疫治疗中获益的人群，还能够避免治疗不响应者的不必要的花费、超进展和可能的严重毒性。此外，生物标志物还可以帮助我们筛选免疫联合治疗的合适人群。
图1.当下肿瘤免疫治疗生物标志物谱[1]
从上图所示的当下肿瘤免疫生物标志物谱来看，比较常用的还是TMB、dMMR、PD-L1等，PD-L1表达作为PD-1单抗直接的作用靶点，是肿瘤组织上的一个重要标志物，也是目前研究最为深入的标志物，但关于PD-L1表达的预测价值，在不同瘤种中，研究结论不一。由此引发了对分子生物标志物、循环生物标志物和影像生物标志物的探索。
02
TMB、MSI、PD-L1
宫颈癌突变频率(TMB):1/mb
年发表在Nature期刊上的一篇文献，研究者在对正常组合和肿瘤组织的外显子组中观察到体细胞突变频率。每个点对应一对正常组织-肿瘤组织，垂直位置表示外显子组中体细胞突变的总频率。肿瘤类型按其体细胞突变频率中位数排序，血液学和儿科肿瘤的发生率最低（左），由致癌物（如烟草烟雾和紫外线）诱发的肿瘤的发生率最高（右）。突变频率在癌症的最低和最高突变率之间变化超过倍，在几种肿瘤类型中也是如此。宫颈癌突变频率(TMB):1/mb，处于中等水平。
图2：在对肿瘤-正常组织的外显子中观察体细胞突变频率[2]
宫颈癌MSI-H患者比例
年，FDA批准了PD-1抑制剂用于MSI-H或MMR缺陷的实体瘤患者首次按Biomarker而不是组织学类型批准适应症，深刻改写了肿瘤治疗格局。
年Science期刊上发表了一篇，例肿瘤样本中，早期和晚期阶段，各个癌种亚型中MSI-H患者比例的研究报道，以百分比表示。在32种测试的肿瘤亚型中，有24种发现了错配修复缺陷肿瘤，更常见于早期（定义为IV期）疾病。宫颈癌总体排名处于第5位，也多见于早期阶段。
图3：不同早期和晚期实体瘤的MSI-H患者比例[3]
宫颈癌PD-L1表达
在ModPathol期刊上有多篇文章刊载有关宫颈癌患者不同组织样本及不同分期阶段，PD-L1的表达率。采用的多为具有局限性的TPS评分，未采用更具有治疗指示作用的CPS，数据出入较大。
总体而言，鳞癌：PD-L1阳性患者比例6.7-46.2%，腺癌：16.7-28.6%;总：34.4%。
图4：PD-L1表达率[4]
年第一版宫颈癌NCCN指南中，也更新了以CPS评分的PD-L1阳性患者用药规范。鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌一线联合治疗更新：PD-L1阳性患者首选帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇±贝伐珠单抗或帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗方案(1类证据)；二线治疗推荐使用的药物中新增那武单抗用于PD-L1阳性患者（2A类证据）。
03
HPV
宫颈癌HPV
宫颈癌、头颈部癌、膀胱癌，与HPV感染高度相关。95%的宫颈癌是由高危型人乳头瘤病毒(Highriskhumanpapillomaviruses，HR-HPV)持续感染引起。不同的HPV分子感染持续时间和致癌潜能不同，过去对此差异的研究以HPV类型为基础，随着基因组学的发展，逐渐认识到同一类型的HPV内存在不同的变异谱系和亚系，且不同变异谱系和亚系的致癌潜能也有明显的差异。HR-HPV的免疫逃避机制导致其感染的持续性，HR-HPV通过癌蛋白E6和E7分别与p53和pRb结合发挥致癌的主要作用。此外，HR-HPV可以增加宿主细胞基因组的不稳定性，导致体细胞突变的积累，以及通过其介导的载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽(APOBEC)突变共同发挥致癌作用。
载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽(apolioproteinBmRNA-editingenzymecatalyticpolypeptide,APOBEC)家族是一类高效的胞苷脱氨酶,其转录可被促炎症细胞因子和趋化因子激活,并在人体的固有和获得性免疫机制中发挥重要作用。APOBECs家族在抑制病毒复制的同时,也驱使有促癌作用的病毒突变体形成;其基因编码功能还可以诱发有促癌作用的驱动突变产生。作为在炎-癌转化中发挥桥梁作用的标志性酶,APOBECs家族对癌症的进化发育至关重要。
年来，也有很多文献报道，HPV与PD-L1的表达是紧密相关的。年的一篇文献报道，HPV阳性与PD-L1表达增加正相关，宫颈癌组织中PD-L1表达与CD8+T细胞相关。
图4：PD-L1与HPVDNA在CIN组织中共表达[4]
HPV阳性患者更可从PD-1/PD-L1抑制剂中获益？
值得期待的是，在例口美国咽癌患者（-）的长期生存情况（癌症确诊15年后），从结果来看，mOS：个月vs20个月，P0.，HPV阳性患者的mOS显著优于HPV阴性患者。
另外，在一项共纳入4项临床试验共例病人的汇集分析研究中，HPV阳性/阴性SCCHN（头颈部癌）患者经PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的OS及ORR对比分析，HPV阳性患者的获益也是明显优于HPV阴性患者的。
OS风险显著降低（风险比（HR）=0.71，P=0.02），ORR（HPV阳性vsHPV阴性：21.9%vs14.1%，比值比（OR）=1.79，P=0.01）
以上种种迹象表明，HPV阳性患者可能从免疫治疗中的获益要远高于HPV阴性患者。具体的机理有待进一步的研究。不过，近年来，宫颈癌免疫进展迎来突破式发展，尤其以AK（PD-1/CTLA-4双抗）为代表的新型抗体药物和Tisotumabvedotin-tftv为代表的ADC药物，先后取得突破式进展，并有望逐步改写晚期宫颈癌治疗格局，是对复发和晚期宫颈癌患者的福音。
参考文献：
1.AudreyBellesoeur,etal.Advancesintheranosticbiomarkersfortumorimmunotherapy.CurrentOpinioninChemicalBiology.;56:79–90.
2.Nature.Jul11;():–.
3.Leetal.,Science,–().
4.ModernPathology()30,–.
5.LouisaMezache1etal.ModernPathology(),1–9Z.
6.ChaturvediAK,etal.JClinOncol.;29(32):–.
7.WangJ,SunH,ZengQ,etal.SciRep.;9(1):.