点评丨AnthonyG.Phillips（加拿大皇家院士和加拿大皇家健康学院院士，英属哥伦比亚大学教授）
责编丨迦溆
自闭症谱系障碍（简称自闭症）是一种早期起病的、严重的神经发育障碍性疾病，常导致终生残疾。患者通常在3岁前起病，症状持续终生。目前，自闭症以对症的行为干预为主，尚无针对其核心症状的药物干预方案。然而在许多国家，由于行为干预的可获得性极低，自闭症干预面临重大障碍；即使在欧洲等发达国家，也有大约20%患儿在确诊一年之后方能获得康复资源。鉴于自闭症正影响着全球约1.0％人口，同时仅美国每年用于自闭症的支出就超过亿美元，因此亟需研发有效的、易获得的药物来改善自闭症患者的核心症状，特别是神经元处高可塑状态的小年龄自闭症患儿适用的药物。
为解决上述问题，上海交通大医院李斐教授领衔的团队，与复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、罗强副研究员团队、英国剑桥大学BarbaraJSahakian教授团队等合作，在ScienceBulletin杂志上在线发表了题为Improvedsymptomsfollowingbumetanidetreatmentinchildrenaged3to6yearswithautismspectrumdisorder:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial的研究，基于高循证的随机双盲安慰剂平行对照试验（RCT）实验设计，开展了一项研究者发起的注册临床研究（注册号：NCT），该研究揭示一种价格便宜、药性温和、副作用小、儿科广泛使用的利尿剂布美他尼口服片剂，可有效干预小年龄自闭症患儿，提示布美他尼有望成为低龄自闭症适用的新型干预药物。
布美他尼，一种在儿科临床广泛使用的利尿剂，在前期动物实验和欧洲小样本临床试验中被验证，老药新用，具有改善自闭症患者的社交沟通等核心症状的可能性。布美他尼应用于自闭症患者，基于如下假设：布美他尼作为钠-钾-氯（Na-K-Cl）共转运体（NKCC1）的拮抗剂，可以调节中枢神经系统的氯离子稳态，从而恢复自闭症相关的脑功能。然而，考虑到既往临床试验的一些方法学上的局限性，例如样本量小、年龄跨度大和缺乏安慰剂对照，布美他尼对小年龄自闭症患者的安全性和有效性尚不明确。此外，需要特别指出的是，布美他尼本身的利尿作用也会对RCT研究的盲法设计构成重大挑战。通过对患者的照养者进行干预前教育，联合膳食补充方案，该研究设计最大程度降低了布美他尼利尿作用（如利尿、低血钾症）对盲法的影响。研究显示为期3月的布美他尼干预可安全有效改善3-6岁自闭症患儿社交沟通和感知觉障碍等核心症状，为低龄重度自闭症患儿进行药物治疗带来希望。该研究是目前国际上单站点最大样本量的临床试验，其中71%为重度自闭症患儿、且无法获得康复资源。
此外，本研究使用了一种新型神经影像技术，即磁共振波谱（MRS）技术，无创监测自闭症儿童服药前后大脑神经递质的浓度改变。基于严格的测试流程和自身对照设计方案，该研究发现布美他尼改变岛叶皮层中GABA浓度，且GABA浓度变化与布美他尼对症状的治疗效果有关。这些发现为基于动物研究提出的假设机制提供了影像学证据：布美他尼通过调节氯离子稳态来恢复GABA功能。上述研究发现与该课题组在前期进行的一项开盲RCT研究结果相互印证（ChiCTR-OPC-，TranslationalPsychiatry），提示布美他尼可能可以帮助自闭症患儿，特别是GABA功能受损的自闭症患儿。
然而，自闭症可能存在病因异质性，目前RCT报道中的不同自闭症患者对布美他尼治疗效果存在差别，也可能就是病因异质性的一种体现。因此，有必要进行后续深入研究，一方面基于大样本和多中心研究进一步明确布美他尼的临床意义，另一方面考虑自闭症病因、病理机制等，找寻适用布美他尼的生物标志物，进而明确布美他尼的最佳适用人群。
综上，自闭症儿童面临康复资源分布不均衡问题，该研究老药新用，为自闭症儿童，特别是暂时无法获得康复资源的患儿，提供了新型干预方案可能性。
专家点评
AnthonyG.Phillips教授（加拿大皇家院士和加拿大皇家健康学院院士，英属哥伦比亚大学，精神病学系）
旧酒装新瓶：布美他尼老药新用，成功用于治疗自闭症谱系障碍
目前精神类疾病的药物研发面临前所未有的需求；而新药研发方面，虽然脑功能和相关疾病研究取得重大进展，但精神类疾病的药物研发却困难重重。究其原因，可能有以下几点：1）中枢神经系统（CNS）的复杂性，2）缺乏跨学科的研究合作，3）药物研发成本与日俱增，以及4）相较其他药物研发，CNS药物临床转化失败的风险更高。自闭症谱系障碍（ASD）是一种早期起病的、严重的神经发育障碍性疾病，常导致终生残疾，而目前尚缺乏药物来改善ASD患者的核心症状。
从申请新药临床试验（IND）到获得食品药品管理局（FDA）或其他药物批准机构的最终批准，一般耗时可长达12年。最新的药物研发趋势是将已被证明临床安全的老药用于新的适应症。现在，我们可以在“老药新用”的成功案例名单中加上布美他尼。作为一个已被FDA批准的强效利尿剂，被证明具有特异性治疗ASD的功效，而李斐教授团队及其合作者在近日ScienceBulletin的研究成果就是最好的证据。该工作令人印象深刻，与早期研究一起，也提供了一个很好的证明：“老药新用”的研发路径，可更迅速地为各种复杂疾病提供安全有效的解决方案。
尽管将已获批药物用于新的临床适应症，较为安全、副作用也较小，但仍需密切注意可能的不良反应，尤其针对儿童和青少年人群用药更需谨慎。为此，Dai等人精心设计了新的随机、双盲、安慰剂对照试验且执行得当。本研究谨慎选择了低年龄（3-6岁）自闭症患儿（N=），对比发现布美他尼治疗组与安慰剂对照组儿童的自闭症评分量表（CARS）总分之间存在显著差异，且效应量中-大(ηp2=0.15)；未出现明显的临床副作用。本研究的第二个巧妙设计是加入磁共振波谱（MRS）以测量脑区GABA和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）等浓度，并计算治疗前后GABA/NAA比值。结果显示布美他尼治疗降低岛叶皮层GABA，而对谷氨酸浓度没有明显影响。特别值得